【中科院之声】告别剧毒光气，科研人员找到绿色羰基合成新路径 | 科技前线
含氮羰基化合物（异氰酸酯及其衍生脲类化合物等）在新材料、医药、农药等领域用途广泛。目前，工业上主要采用光气法制备含氮羰基化合物。然而，这一方法中不仅光气有剧毒，还会副产大量腐蚀性的盐酸。因此，摆脱光气来生产含氮羰基化合物是绿色化学的一项重要目标。
中国科学院兰州化学物理研究所何林团队等避开剧毒光气，以CO、CO2作为羰源，原创性地提出同步胺识别策略，破解了相似属性胺不易区分的关键难题，成功实现了催化胺羰化合成非对称脲。相关研究成果发表于《科学》。
光气法难以识别胺
作为重要的一类含氮羰基化合物，非对称脲类化合物可以与蛋白形成多个稳定的氢键，含脲官能团的药物与靶点相互作用具有独特的生物活性，在药物发展和药物化学领域具有重要作用。
非对称脲的结构中连接在同一羰基位点的含氮片段不同，在构筑这样独特结构的过程中，如何精准识别具有微小差异的胺分子组合极具挑战。
传统的光气法难以区分这一微小差异，采用分步组装的办法，可以在CO与氯气反应生成光气后利用一种胺与光气发生反应，生成所需的异氰酸酯中间体/酰氯，再由异氰酸酯/酰氯与另一种胺后续反应生成非对称脲。
同步胺识别解难题
催化胺氧化羰化是生产脲的最直接路线，但采用两种不同胺作为底物时，对称脲与非对称脲会同时生成，使得选择性难以调控。
针对这一挑战，科研人员提出了同步胺识别策略：利用位阻效应，实现钴中心识别一级胺/氨气发生亲核羰化生成金属-酰基；利用氧化还原性，实现铜中心识别二级胺优先发生电子转移生成自由基。
由此，在胺催化羰化这一个转化中融入亲核羰化与自由基羰化两种模式，确保羰基两侧精准引入两种不同的胺片段，形成非对称脲独特反应窗口。
进一步研究发现，NH3也可以发生催化羰化活化，与二级胺反应制备相应的非对称脲。一个分子含有一级胺与二级胺时也能发生分子内识别，从而形成环化的非对称脲。近百个组合实例均产生了具有优势的非对称产物，进一步证实了在胺识别羰化这一过程中独特的反应机制。
▲光气法分步合成与催化羰基化合成非对称脲；同步识别策略一步合成非对称脲。
全新羰化模式用途广
这种全新的羰化模式不仅适用于烷基胺，还适用于各种芳香胺和卤代胺。研究团队还开发了一种电热催化耦合过程，利用电化学方法将CO2还原为CO，然后进行铜/钴热催化氧化羰基化反应，生成非对称脲，化学选择性高达93%。实验表明，接力反应性能与直接采用CO路线相当。
利用非光气路线的胺催化羰基化转化，可完成一些小分子成药的直接合成，比如用于治疗精神分裂症和躁狂抑郁症的药物卡利拉嗪。无需光气，便可从CO出发与相应的胺反应得到89%的目标产物。
▲从一氧化碳/二氧化碳出发合成非对称脲；小分子成药非光气路线合成。
该研究为非对称脲提供了更为绿色、安全的制备路线，为含氮羰基化合物的非光气流程再造奠定科学基础，也为药物合成等工业领域创造全新机遇。来源：中国科学院兰州化学物理研究所
