癌症是严重危害人类生命健康的重大疾病，人类因癌症引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二。抗癌药物治疗（化疗）是临床癌症治疗的主要手段之一。抗癌药物通过不同的作用机制抑制肿瘤细胞的增殖，甚至达到杀灭肿瘤细胞的作用。目前，临床上常用的传统抗癌药物可分为烷化剂、抗代谢、抗肿瘤抗生素和激素等类型。
然而，这些抗癌药物对肿瘤细胞的识别性和选择性较差，它们在抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，也能够杀死人体内很多快速生长的正常细胞。所以，要消灭癌细胞，几乎是“杀敌一千，自损八百”，这就是大家常听到的化疗“副作用”。
为了找到具有高治愈率和低副作用的化疗措施，人们努力发展了一类可以被肿瘤细胞或肿瘤微环境等特征性因子选择性激活的抗肿瘤前药。那么，什么是前药呢？所谓前药，也称前体药物，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶等因子的转化而释放出发挥药效的化合物。
为此，将传统的抗癌药物设计成被肿瘤细胞具有的特征因子选择性激活的前药，可将抗癌药物集中在肿瘤部位释放并发挥治疗肿瘤的作用，有效减小抗癌药物对正常细胞的毒性，同时提高抗癌药物的疗效，已成为目前抗癌药物研发的重要内容。
前药在体内的释放过程和生物分布等信息对抗癌药物的疗效至关重要，前药在体内实时精准示踪也有助于新型抗癌药物的研发。然而，如何实时观察抗癌前药在体内的药物释放过程和生物分布是迫切需要分析科学家们解决的难点和核心问题。诊疗前药的设计和研究可有效解决这一难题，近年来已经引起科研工作者的广泛关注。
诊疗前药作为前药的一种，兼具了诊断与治疗双功能，能实现药物在肿瘤部位的可控释放，并对活性药物的释放进行监测，及时反馈治疗效果（图1）。通过这种前药分子，可以让人们对药物分子在体内活动进行可视化的监测和判断，同时为医生根据药物在体内的治疗情况和病情的发展制定合理的用药方案提供重要的依据。
图1. 诊疗前药示意图（来自Lee et al. Chem. Soc. Rev., 2018, 47, 28-52）
中国科学院兰州化学物理研究所师彦平团队围绕抗癌药物的递送、靶向释药过程的精准示踪开展了系列研究工作。近期，该团队的赵晓博博士针对肿瘤缺氧微环境特征，采用非共价结合的创新理念，设计制备了一种创新诊疗前药NMAC4A-CyNH2。该诊疗前药由抗癌前药（NMAC4A）与近红外探针（CyNH2）通过主客体非共价组装方式设计合成（图2）。
图2. 靶向肿瘤缺氧微环境的诊疗前药NMAC4A-CyNH2制备（a）与释放（b）示意图
NMAC4A-CyNH2可在肿瘤缺氧微环境中被激活，靶向释放出氮芥类抗肿瘤药物分子（NM），同时点亮荧光信号。利用抗肿瘤药物分子释放与荧光信号打开的同步性，实现抗肿瘤药物分子在体外和体内靶向释药过程的可视化监测与示踪。如图3所示，研究人员利用所制备的诊疗前药NMAC4A-CyNH2，通过激光共聚焦显微镜，在肿瘤细胞中实现了药物分子NM释放的可视监测。随后，通过将NMAC4A-CyNH2注入到荷瘤小鼠体内，利用小动物活体成像仪，在小鼠体内实现了药物分子定向释放过程的实时监测。此外，研究人员还利用质谱成像技术，在分子水平上进一步验证了NMAC4A-CyNH2在肿瘤组织中的定向激活特性。
图3 NMAC4A-CyNH2在肿瘤细胞（a）与荷瘤小鼠（b）中的成像图
总的来说，通过开发的新型诊疗前药，不仅能让抗癌药物集中在肿瘤部位释放和发挥作用，还可以实时看到抗癌前药在肿瘤细胞和动物体内的释药过程。这项研究具有很强的实用性和可操作性，可为抗癌药物分子在肿瘤部位的靶向递送和精准示踪提供一个有效的工具，有望为抗癌药物研发与肿瘤的个性化治疗提供重要的机遇。
该工作得到了国家自然科学基金的支持。
来源：中国科学院兰州化学物理研究所
